婦科病理(上)(輔大上課講稿版)-2

想想還是拆成兩篇好了。實在是有夠長的。

BODY OF UTERUS AND ENDOMETRIUM

最常見的問題是出血過多或兩次經期間的出血。在器質性的病變之外,功能性的原因其實也很常見,包括:

  • Anovulatory cycle:Most common,多數時候無法解釋,可能是因 subtle 荷爾蒙失衡。或者因內分泌疾病、原發的卵巢問題、一般性的代謝問題、青春期與更年期前等。
    排卵失敗造成子宮內膜長時間被 estrogen 刺激,於是 endometrial glands 產生輕微的結構改變。也可能發生出血(“anovulatory menstruation”),而沒有 endometrial secretory activity。
  • Inadequate luteal phase
    黃體的功能有問題並且只產生很少的黃體素,排卵周期不規則。臨床上表現常為不孕,可能出血增加或無月經。
  • Menopausal & postmenopausal changes:
    停經的特徵是 anovulatory cycles,endometrial glands 的結構改變可能是暫時的,然後是 ovarian failure 與子宮內膜萎縮。子宮內膜的改變與前述的 anovulatory cycle 相似,不過若接下來卵巢完全萎縮且沒有刺激的話,其 cystic dilation 的結構可能會留下來,而 gland epithelium 則變得萎縮,稱為 cystic atrophy。

Inflammation

Endometrium 與 myometrium 相對來說不易受感染,主要是因為子宮內頸正常形成與外界的阻隔。

  • Acute endometritis 僅限於生產或小產後的細菌感染。懷孕殘餘物造成細菌生長。通常的致病菌為:Group A hemolytic streptococci, staphylococci, or others
  • CHRONIC ENDOMETRITIS 則發生在:
    • 慢性 PID
    • 產後或流產後懷孕殘餘物
    • 子宮內避孕器
    • TB,可能是 miliary spread 或者 TB salpingitis 延伸到子宮內膜
    • 約 15% 找不到明顯的 primary cause,雖然 culture 不出微生物,不過抗生素有療效。可能與 Chlamydia 有關。

Endometriosis and Adenomyosis

  • Adenomyosis: 子宮內膜組織出現在子宮壁(子宮肌層)裡面
  • Endometriosis: Endometrial glands or stroma 出現在子宮外不正常的位置。好發於卵巢、子宮韌帶、rectovaginal septum、pelvic peritoneum、laparotomy scars 等處。偶爾也會跑到很遠的地方,比如鼻腔或肺臟。有三種成因理論:
    1. The regurgitation/implantation theory
      月經逆流理論認為月經延輸卵管跑到腹腔中時當中的子宮內膜碎片黏住並活下來。
    2. The metaplastic theory
      此理論認為易位組織由與胚胎學上和子宮內膜同源的 coelomic epithelium(體腔上皮)變來。
    3. The vascular or lymphatic dissemination theory
      認為子宮內膜組織像癌症延著血管或淋巴管跑到身體其他地方。此理論可解釋那些存在肺或淋巴結的子宮內膜異位。這是前兩種理論無法說明的。

要注意的是上面的三種理論彼此並不相衝突。另外由於會隨著月經周期而有出血的現象,新鮮的出血會有紅藍色的外觀,而舊的出血會變成 hemosiderin,因此是黃棕色的。在卵巢的病灶有時形成一包像巧克力醬的血塊,稱為 Chocolate cysts。

Endometrial Hyperplasia

最近又被稱為 endometrial intraepithelial neoplasia,也會造成異常出血。與一般 anovulation 不同的是 gland to stroma ratio 增加,且相較之下其 epithleial growth 是異常的。與 endometrial carcinoma 有關,某些 endometrial hyperplasias 有惡性化的可能。

成因與與長時間 estrogen stimulation 刺激子宮內膜有關,比如 menopause、polycystic ovarian disease、卵巢functional granulosa cell tumors、卵巢皮質功能過剩、長期使用 estrogen 等等。這些在一些 endometrial carcinoma 也被假設成可能的原因。

另外相關的一個因子是 PTEN tumor suppressor gene 的 deletion 與 inactivation。此基因的功能是降低 endometrial gland 對 estrogen 刺激之敏感性。63% premalignant endometrial hyperplasia 與 50~80% endometrial cancer 有此變化。

Morphology

傳統上型態分成 lower grade (simple) 與 higher grade (atypical) 兩群。這是基於其細胞學上的變化,再加上結構上的複雜與否可以畫成如下的四種:

  • Lower grade (simple):
    • Simple non-atypical hyperplasia:類似 proliferative phase,但細胞分裂不多。
    • Complex non-atypical hyperplasia:少見。
  • Higher grade (atypical): gland crowding, cytologic atypia & PTEN mutations
    • Simple atypical hyperplasia
    • Complex atypical hyperplasia (endometrial intraepithelial neoplasia, EIN):endometrial glands 數量與大小均增加,腺體擠在一起,形狀不規則。細胞分裂常見。在最嚴重的情況哩,cytologic 與 architectural atypia 可能幾乎是 adenocarcinoma,兩者間在未做子宮切除的情況下可能無法區分。

不過後來的研究發現,細胞學上的變化與惡性化的關係比起腺體的外型影響更大。因此 Complex non-atypical hyperplasia 與 Simple atypical hyperplasia 這兩個就較少被使用了。

除此之外,增生的子宮內膜腺體有可能產生各種型態的 metaplasia,包括 Squamous、ciliated cell、mucinous metaplasia。

處理上對 Simple cystic “hyperplasia” 是採用黃體素治療並追蹤,而 atypical hyperplasia 由於有研究顯示有 23% 會進展成 adenocarcinoma,且若只使用黃體素治療的話,50% 會持續、會25% 復發,而有 25% 還是會變成 carcinoma。因此近來的處理是子宮切除,或在年輕女性則嘗試使用 progestin therapy 並密切追蹤。但最後可能還是需要切除子宮。

Carcinoma of the Endometrium

Endometrial carcinoma 是女性生殖道最常見的 invasive cancer,佔所有女性 invasive cancer 的 7%。(skin cancer 不算)它曾一度遠不如子宮頸癌普遍,但因 CIN 的早期發現與治療,以及 endometrial carcinomas 在年輕族群的增加,結果兩者相反過來。早期通常有 irregular vaginal bleeding 與過多 discharge, 亦可能無症狀。少見於< 40 歲者。peak incidence 在 55-65 歲,Risk factors 包括 肥胖、糖尿病、高血壓、不孕等;偶爾會與乳癌一起發生。

ndometrial carcinoma 可以分成兩大類:

  • From prolonged estrogen stimulation & endometrial hyperplasia:分化好、易發生 metaplasia。
  • 與endometrial hyperplasia 無關者:分化差、類似於卵巢的 serous subtype carcinoma、預後差,因為它們容易剝落,因此延著輸卵管散布,並且 implant 到腹膜表面。

前者與 endometrial hyperplasia 的關聯性可見於:

  1. 兩者都與肥胖與無排卵周期有關
  2. 具有分泌 estrogen 的卵巢腫瘤者是 endometrial cancer 的高危險群。
  3. Endometrial cancer 在天生無卵巢或早年即割除的女性非常少見。
  4. Estrogen replacement therapy 與風險增加有關。
  5. 長期給予動物 DES 可能造成 endometrial polyps, hyperplasia, & carcinoma
  6. 停經後女性體脂肪製造更多的 estrogens→年齡與肥胖會增加風險
  7. 兩者均常見PTEN去活及 microsatellite instability

肉眼下 endometrial carcinoma 可能是 localized polypoid tumor 或侵犯整個 endometrial surface 的 diffuse tumor。主要是直接侵犯子宮周圍的結構,不過也可能產生轉移。另外約有 20% endometrioid carcinomas 含有 squamous differentiation foci。

組織學上,大多的(約85%)endometrial carcinomas 均是 adenocarcinomas,特徵是多多少少可見 well-defined gland,外觀近似於正常子宮內膜上皮。三層的 grading system 用於 endometrioid tumors,包括 well differentiated (grade 1):易辨認的 glandular patterns;moderately differentiated (grade 2):混合著 well-formed glands mixed 與 solid sheets;以及 poorly differentiated (grade 3):solid sheets,以及只能勉強看出的 glands 和較厲害的 nuclear atypia and mitotic activity。

有一些 endometrial cancers 很像是卵巢的 serous carcinomas。這大概佔了所有 endometrial carcinomas 的 20%。因為預後差所以不需要去 Grading 這些 non-endometrioid carcinomas。Papillary serous carcinomas and clear cell carcinomas 不管組織學長怎樣都被當作 grade 3。Serous tumors 尤其是 highly aggressive,80% 具有 p53 突變與堆積的 p53 protein。

腫瘤的 Grading 分成三級:

  • G1. Well-differentiated adenocarcinoma:易辨認的 glandular patterns
  • G2. Differentiated adenocarcinoma with partly solid (less than 50%) areas
  • Predominantly solid or entirely undifferentiated carcinoma. 另外注意的是 Serous and clear cell carcinomas 不管有沒有腺體結構都直接歸類到 grade 3。

分期的方式與子宮頸的病灶有點相似:

  1. Carcinoma is confined to the corpus uteri itself.
  2. Carcinoma has involved the corpus and the cervix.
  3. Carcinoma has extended outside the uterus but not outside the true pelvis.
  4. Carcinoma has extended outside the true pelvis or has obviously involved the mucosa of the bladder or the rectum.

Pap smear 對 endometrial carcinoma 的細胞學偵測結果並不穩定,而且就算有抹到異常的細胞也不一定是從子宮內膜脫落的。因此診斷必須建立在刮除術以及組織學的檢查上。預後受 initial stage、grade 與 type 影響,5-year survival:

  • Stage I (grade 1 or 2) + surgery with or without R/T: 90%
  • Stage I grade 3: 75%
  • Stage II & III: 50%
  • Papillary serous & clear cell carcinoma: 35%(If peritoneal cytology & adnexal histology (-): Stage I 80~85% )

Tumors of the Endometrium with Stromal Differentiation

這三種加起來佔 endometrial cancers 的少於 5%。

  • Carcinosarcoma (malignant mixed müllerian tumor, MMMT):同時擁有malignant stromal differentiation 的 endometrial adenocarcinoma,其 stroma 的部分會有各種分化。大部分發生在停經後女性,五年存活率約 25% ~ 30%。
  • Adenosarcomas:30~50 year-old female, low grade malignancy,Malignant appearing stroma + benign endometrial glands。由於其為Estrogen sensitive 故常會進行卵巢切除。
  • Stromal tumors:分成 Benign stromal nodules 與 Endometrial stromal sarcomas 兩種,其差異在後者具有 Infiltration 的現象,半數會復發,大約 15% 病人死於遠端轉移。五年存活率約為50%。另外常見有 translocation t(7;17)(p15;q21)(也是死記但容易出題的東西)。

Tumors of the Myometrium

Leiomyomas

可能是人類最常見的腫瘤:約 75% 育齡女性均具有。每個肌瘤都是一個獨立的 clonal neoplasm。其外觀是界線非常清晰,分離、圓而硬,灰白色的腫瘤,大小變化很大,從小不點道和新生嬰兒一樣大都有。不管大小如何,在切面其平滑肌束的特徵通常用肉眼看就可以判斷。(國考有考過圖)(網路圖片)組織學上 leiomyoma 是由 whorled bundles of smooth muscle cells 組成,與未受犯的子宮肌層相似。子宮肌瘤的症狀與大小並不成正比,而與其位置有關。最重要的症狀是 submucosal leiomyomas 可能會造成異常出血、或者肌瘤可能壓迫膀胱造成頻尿、內部梗塞時可能會有突然的疼痛、有時也與不孕有關。有 Myomas 的女性其自發性流產、胎兒營養不良、 uterine inertia 與產後出血的機會會比較高。

最後,很重要的是它變成 leiomyosarcoma 的機會非常少

Leiomyosarcomas

不常見,在體內直接由 myometrium 或平滑肌分化的 endometrial stroma 長出來。(而非來自子宮肌瘤)組織學下,它們可能表現各種程度的 atypia,從分化非常好的到 anaplastic lesions。要區分 leiomyosarcomas 與 leiomyomas 是綜合決定於 nuclear atypia 的程度、mitotic index,以及 zonal necrosis。細節可參見講義附的表,不過一般說來,最簡易的記法是壞死和/或細胞分裂超過 10/10 HPF。

停經前後的出現頻率相同,發生尖峰在 40 ~ 60 歲。切除後易復發,超過一半最後發生到遠端器官的轉移。整體平均五年存活率約為 40%;分化差者則約只有 10% ~ 15%

INFECTIONS

有些在前面或在傳染病的章節已經描述,這裡掠過不提。

Lower genital tract

  • Herpes simplex (type 2, HSV-2) infection
    常見。好發於 Vulva、vagina 與 cervix。在性交後三到七天出現疼痛紅色 papules,並進展成水泡與潰瘍。和其他地方的泡疹一樣,會躲在神經節裡伺機復發。active infection 期間傳染力非常高,要注意的是孕婦有可能在生產時傳染給嬰兒。
  • Mycotic 與 yeast (Candida) infection
    常見。糖尿病、口服避孕藥以及懷孕均可能增加感染的機會,外觀上可見小而白的斑點,產生白帶與發癢。診斷必須從病灶上找到微生物。
  • Trichomonas vaginalis
    大型有鞭毛,橢圓形的原蟲,診斷依靠陰道分泌物的濕抹片感染的陰道與子宮頸黏膜呈鮮紅色,稱為草莓子宮頸
  • Mycoplasma species:被認為與 spontaneous abortion 和 chorioamnionitis 有關。
  • Gardnerella:Gram-negative 的小型桿菌。

PID

在臨床的婦產科可能會上得更詳細。(by 臨床診斷而非病理診斷)症狀上的特徵包括:pelvic pain、adnexal tenderness、fever 與 vaginal discharge。可有不只一種微生物感染:gonococci、chlamydiae、enteric bacteria 等。另一個大類則可能由流產、墮胎、手術與分娩後感染而來:staphylococci、streptococci、coliform bacteria 與 Clostridium perfringens 等。

前者(以淋病雙球菌造成的為代表)由黏膜往上感染,症狀較不明顯,會沿著黏膜跑到輸卵管與卵巢,造成發炎與膿瘍。與手術有關的後者則經由血液或淋巴系統擴散,因此影響較深的組織,容易產生菌血症。

慢性的 PID 症狀不一定明顯,但最重要的後遺症是不孕。治療以抗生素為主,不過在太過嚴重無法控制的感染,有時必須手術移除受感染的部分。

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