寄蟲筆記 2 — 瘧疾

資料來源來自《醫用寄生蟲學》,2001 年再版的版本。

瘧原蟲的生活史

雌蚊吸入含有雌雄配子母細胞之血液→配子母細胞形成大小配子體→受精形成接合子→卵動子(ookinete)→穿過胃壁,於胃外層表面下方形成卵囊(圓形)→胞子發育於其中(細長線狀)→胞子破出,於蚊體內遊走,進入唾腺。
胞子隨叮咬進入人血→ 40 分鐘內進入肝細胞→無性分裂→(卵形瘧與間日瘧產生部份休眠之潛隱子)→產生裂殖子→感染細胞破裂,裂殖子進入血液→進入紅血球,行裂體生殖(schizogony)→重複破裂釋放裂殖子→部分裂殖體形成配子體。

間日瘧的配子體很早便出現於血中,相較之下惡性瘧便較晚,因此病人較晚才具有感染力。除去蚊子的傳播,也可直接經由血液傳播,垂直感染存在但少見。預防已打斷蚊與人之循環為主。

除了鐮型貧血之外,G6PD (GdA-/GdB 異型合子)的紅血球對惡性瘧的抗力也較高。部分抗體可經由胎盤傳遞與新生兒,直到其六個月大。另外有一些寄生於猴子的瘧疾,偶爾可感染人類。

間日瘧(vivax malaria)= 良性三日瘧(benign tertian)

由 Plasmodium vivax 造成。幾乎於每個瘧疾流行區均發生,是多數地區最主要之瘧疾寄生蟲。血液抹片中可同時見到無性生殖的每個階段,以及配子體(數次發作後)。配子體長得較無性生殖形式為慢,細胞增大,色素較多,成熟時將細胞填得較滿。只侵犯網狀紅血球。

裂殖子入侵紅血球→accole 形→環狀體(ring form)→長大,並有類阿米巴運動→棕色的瘧疾色素出現,schuffner’s node(紅色細粒,只出現於間日瘧與卵形瘧)出現→細胞核分裂,12 ~ 24個,稱為裂殖體(schizont)→細胞質也跟著分割,形成裂殖子→細胞破裂,釋放裂殖子。

惡性瘧(falciparum malaria)= 惡性瘧(malignant tertian)= 亞間日瘧(subtertian)= 夏秋瘧

幾乎完全侷限於熱帶與亞熱帶。配子體呈細長、臘腸狀的半月形,而非卵圓形,尾端點狀或鈍圓形。其環狀體上常可見到兩個 chromatin dots,不似其他種類通常只有一個,早期階段也可能看不見環狀體,只有如同間日瘧的 accole 形。被感染之紅血球可能產生一些不規則深紅棒狀或楔狀物,稱為 maurer’s dots。裂殖體只在垂死病人時可見於週邊血液,形成 8~36 個裂殖子。在嚴重的併發症時,可見紅血球黏附於血管內皮,造成小血管的栓塞。可以侵犯任何階段的紅血球。

三日瘧(malariae malaria)

發生於亞熱帶與溫帶地區,無性生活期約 72 小時。(其他種類多是 48 小時。)環狀體與間日瘧不易區分。被寄生之紅血球會有紹量細塵狀的淡粉紅色點狀物,稱為 Ziemann’s dots。裂體生殖可產生 6~12 個裂殖子。只侵犯衰老紅血球。

卵形瘧(ovale malaria)

1992 年後才被確認,在熱帶非洲廣泛分佈,在西非海岸處取代間日瘧原蟲之地位。被感染之細胞具有 schuffner’s node 裂殖體可產生 4 ~ 12 個裂殖子。只侵犯網狀紅血球。

比較表

間日瘧 卵形瘧 三日瘧 惡性瘧
潛伏期 10~17天 10~17天 18~40天 8~11天
先兆嚴重度 ++ ++
初始發燒形式 不規則每日 不規則每日 規則─72hr 持續、弛張,或每日
週期 48 hr 48 hr 72hr 36~48 hr
初始發作嚴重性 中-重 中-重
單次發作時間 10 hr 10 hr 11 hr 16~36 hr
(不治療時)
初次發作持續時間
3~8+ wk 2~3 wk 3~24 wk 2~3 wk
感染期限 5~7 years 12 months 20+ years 6~17 months
貧血 ++ + ++ ++++
中樞神經影響 +/- +/- +/- ++++
腎病症候群 +/- +++ +

(註:間日瘧、卵形瘧、三日瘧潛伏期有時可長達數月或數年。)

四種不同的瘧原蟲中,以三日瘧的潛伏期最長,惡性瘧最短。發作前,四種瘧疾都會有一些非特異性的先兆症狀,有些類似感冒。典型的發作以突發的發冷開始,持續約 10~15 分鐘,此時雖然病人抱怨冷,但實際上其體溫是升高的。接著開始發熱,原先蒼白髮紺的皮膚開始潮紅,病人躁動甚至狂亂,發熱可持續 2~6 小時,在惡性瘧甚至更久。發熱期過後病人開始出汗,並且感到緩解,此階段亦可持續數小時。之後病人感到精疲力盡,並且睡著。在醒來到下次發作前,病人感覺與體溫均正常。

感染時,無論是受到感染或者沒有受到感染的紅血球,細胞脆性都會增加,發作中且有很多未受感染的細胞一起破裂。血中的抗原與碎片造成原有的細胞吞噬機制與補體系統更加旺盛,這些都造成紅血球耗損增加。(即使在治癒後數週,血球破壞的速度都較常人快些。)瘧疾色素是受犯紅血球血紅素的代謝物,不可溶且不可回收,造成鐵的耗損,並且堆積於內臟與巨噬細胞中。

在卵形瘧,常可見到早期自然恢復,發作通常不超過 6~10 次,但可能在不到一年內發生復發的現象。而在三日瘧,發作的終止可能意味著感染已完全消除,或者轉為持續有低度寄生蟲血症的潛伏感染,並在數年內發生一或多次的再燃(recrudescence)。

併發症

主要發生於惡性瘧,其他三種瘧疾的併發症通常則與患病前的衰弱或其他疾病有關。惡性瘧的併發症多因局部微血管阻塞造成的缺氧有關。而在小孩,慢性的三日瘧可能產生免疫複合體在腎臟的沉積,因此造成腎病症候群。

腦性瘧疾

惡性瘧最嚴重的併發症,常造成死亡。可能突然發生甚或是第一個症狀。頭痛是其常見的症狀。治療時盡速給予 quinine 或 quinidine 靜脈注射。不可給予類固醇。(從前認為可以減少水腫)

貧血

原蟲數量過高時出現。在重複發作的病人,感染的數目與紅血球被破壞的情形不成比例,可能是因為產生了抗紅血球的自體抗體,也可能是血中的原蟲抗原黏附於血球上。

腎臟疾病

發生於嚴重惡性瘧以及三日瘧反覆感染,較常見於孩童。在惡性瘧乃因腎臟缺氧壞死,造成急性腎衰竭。三日瘧則以蛋白尿為表現,可在腎絲球中找到抗原-抗體免疫複合體,給予類固醇無效。發生腎衰竭時,醫療同其他瘧疾病人,因 quinine 只有 20% 從腎臟排泄,初期不需要改變其劑量。

黑水熱

大量血管內溶血,造成血紅素尿,多發生於嚴重惡性瘧。可演變成嚴重貧血。quinine 也被認為可能造成溶血,但黑水熱發生時並不需終止 quinine。

痢疾性瘧疾

不常見,出現於惡性瘧,可能與消化道的缺血有關。

發冷性瘧疾

惡性瘧發作時,急速發生的低血壓以及灌流減少。體溫快速下降,病人狂亂、休克。可能與 G(-) 細菌引發之敗血症有關。治療時必須先矯正血流動力,並給予抗生素。

肺水腫

可能在寡尿或無尿的病人,或者因 DIC(disseminated intravascular coagulation)造成。處理同一般肺水腫。

熱帶脾臟腫大症候群(Tropical splenomegaly symdrome,TSS)

發生於熱帶流行區,不明原因的脾臟腫大。一般瘧疾發作時脾臟也會變大,但會逐漸恢復正常。TSS 卻是慢性的脾臟腫大,並且有血中 IgM 上升,以及肝竇淋巴球浸潤的情形。腫大的脾可能造成壓迫症狀,或者貧血、血小板過低,但多數病人只有輕微症狀。可以服用抗瘧藥物改善,但停藥後則會再發。診斷藉由脾腫大、貧血、高抗惡性瘧抗體成立。脾臟切除改善並不明顯,且可能續發肝腫大。

高寄生蟲血症

當超過 10~20% 的紅血球受感染時,病人有高死亡率。及時換血或可救命。(腦性瘧時約有 5% 紅血球感染。)

低血糖症

以 quinine 或 quinidine 治療惡性瘧會造成血中胰島素升高,因而產生低血糖。是懷孕第三期流產的重要原因。也有一些病例雖然沒有治療,也沒有胰島素升高,但卻仍出現低血糖,可能與肝醣生成作用受損有關。

治療

  • 抑制性治療(化學預防)──小劑量用藥,將進入血流的寄生蟲殺死。並非真正的「預防」,因仍可能受感染,但不會有症狀出現。
  • 臨床治療──大劑量用語抑制性治療相同的藥,將紅血球中的寄生蟲殺死。
  • 完全治療──將血液與組織(如肝)中的所有寄生蟲全部殺死。(對紅血球期原蟲有效的藥未必對配子體或紅外期蟲體,包括潛隱子,有效。)

抑制或治療急性發作使用「殺血中裂殖體劑」,這類藥物大多對紅外期及配子體無效。而殺組織中裂殖體劑則為預防用,可破壞肝中的蟲體,對前隱子也有用。而殺配子體劑則只能殺死配子體的藥物。一種抗瘧疾藥物可能是上述三種之一或同時具有一種以上的作用。

Quinine 與其衍生物,在一次大戰前,是唯一的抗瘧疾藥物。Quinacrine 在 1930 年代早期被使用,quinine 缺乏時的選擇用藥,後被新藥 Chloroquine 取代。1950 年代末期,在東南亞與南美,開始出現抗 chloroquine 的惡性瘧蟲株,此蟲株後來並散佈至大部分區域。抗藥性可分為 RI~RIII 三極,RI 指再燃時用藥有臨床上的效果,RIII 則完全無效。

cinchona alkaloids

  • Quinine──由南美所產金雞納樹皮所提煉。可以殺死四種瘧原蟲的血中裂質體。用於懷孕期間的惡性瘧治療,但也是有名的墮胎藥。(造成母體與胎兒的高胰島素。)在有抗藥蟲株的地區,可考慮與 doxycycline
  • Quinidine──效果較強,但對心臟毒性也較強。

4-aminoquinolines

  • Chloroquine──抗藥蟲株(CRPF)在各地均有分佈,在無抗藥蟲株的地區,可作為預防與治療。在孕婦並非禁忌用藥。對於有 retinal changes 者為禁忌用藥。與食物同吃,可減少噁心的副作用。不可與制酸劑同時服用,因影響其藥物吸收。
  • Hydroxychlorquine──在孩童較佳。
  • Amokiaquin──對 chloroquine 的抗藥株有效。抑制劑量下可能造成嚴重的嗜中性球減少,不適合用於例行預防。可用於孕婦。

8-aminoquinolines

Primaquine──對間日虐的潛隱子有效。(卵形瘧可能有效?)對四種瘧疾的配子體也均有用,可在離開疫區後繼續治療。2001年 Jong 的研究顯示可預防惡性瘧與間日瘧達 85%~95%。G6PD 與懷孕者不可用。與食物同吃可預防胃腸不適。

diaminopyrimidines

  • Pyrimethamine──半衰期長,可用於孕婦。但已廣泛出現抗藥性。

sulfonamides and sulfones
quinoline methanols

  • Mefloquine──對組織期與配子體無效。西非惡性瘧對其有天然抗性。在菲律賓、東南亞與非洲有抗藥性株出現。 CRPF 的 CDC 建議用藥。與食物同吃可減少噁心。半衰期很長。懷孕第一期不可用,已知具有癲癇、神經/精神疾病、心臟傳導異常與有嚴重憂鬱病史者不可使用。在孕婦、哺乳母親、心臟或肝臟疾病者不是首選用藥。與 quinine 或 chloroquine 等合用可能會增加癲癇的發作機率,應避免。

tetracyclines

  • Doxycycline──可殺血中裂殖體但無法根除。不應單獨用於預防。不可用於懷孕後半、八歲以下孩童或哺乳中母親,因造成小孩牙齒變色。與食物同吃,以減少噁心。不要與鐵、鎂、鋁、鈣等同吃,因影響藥物吸收。可能造成光過敏。

biguanides

  • Proquanil──可殺死四種瘧原蟲裂殖體,用於東非惡性瘧。對西非與泰國等地的惡性瘧無效。在美國不用。常與 chloroquine 合用。肝或腎功能失常為其禁忌症。

phenanthrine methanols

  • Halofantrine──可能對多重抗藥惡性瘧有效。試驗中?

sesquiterpine

  • Artemisinine──中國稱之為菁蒿素,對惡性瘧與間日瘧有效,尤其對於腦性瘧。殺裂殖體效果較 quinine 快,但再燃率高,因此不宜單獨使用。半衰期短。
  • Artemether 與 sodium atresunate──Artemisinine 之衍生物。

fluoquinolones

  • Norfloxacin/Ciprofloxacin──體外試驗對 CRPF 有效。試驗中?

針對惡性瘧抗藥株的複方用法

  • Quine 或 Mefloquine 加上Doxycycline
  • Pyrimethamine 加 Sulfadoxine
  • Pyrimethamine 加 sulfadoxine 加 mefloquine──希望能延緩 mefloquine 抗藥蟲株的產生。
  • Pyrimethamine 加 dapsone

大多數殺血中裂殖體劑對其他時期的蟲體無用,所以離開四週後,繼續用藥,可以讓肝中的原蟲(惡性瘧與三日瘧)發育完成,進入血流再被破壞。但間日瘧與卵形瘧的潛隱子則會在組織中存留很久。

發表迴響