Thymoma(胸腺瘤)

源自 thymic epithelial cell 的 neoplasm,內含大量 lymphocytes。幾乎所有的 thymoma 都發生在成人,罕見於小孩。發生在小孩者最終有一大部分最後其實是 lymphoblastic lymphoma,被證實的確是 thymoma 的小孩大多是在接近青春期的時候,表現和成人的類似。與遺傳有關的案例曾被報告過,但非常稀少。

位置通常在前上縱膈,不過也可以在縱膈腔的其他地方。(儘管不太在後縱膈。)也可能跑到 ectopic thymus 可能跑去的地方,甚至是 lung 裡面或 pleura 上。X 光通常看到 lobulated shadow,裡面可能有鈣化。

和 myasthenia gravis 的關係

Myasthenia gravis 的病患大約有 10% 可發現同時有 thymoma。反過來,thymoma 的病人大約有 30~45% 具有 myasthenia gravis。(可能是同時,不過少數人會在腫瘤切除之後數月甚至數年才出現 myasthinia gravis。)其中男性,以及五十歲後才出現症狀者更容易合併有 myasthenia gravis。合併 myasthenia gravis 的 thymoma 其 epithelial cell 幾乎總是 stellate 或 cuboidal,而非 spindle shape。不過反過來 stellate 或 cuboidal cell 的 thymoma 並不一定都有 myasthenia gravis。有沒有 myasthenia gravis 在從前對 thymoma 病人的存活率影響很大,有與沒有的十年存活率在一個大型統計研究中(Wilkins 等)分別是 32% 與 67%。前者的病人通常死於 myasthenic crisis,因此隨著對 myasthenic gravis 治療方法的進步,這差異應會大幅縮小,甚至在一些近期研究中顯示沒有差異。

Myasthenia gravis 與肌肉上的 AChR(acetylcholine receptor)有關,自體免疫抗體會結合在它們上面。而在 thymus 裡也有些細胞具有這些受體。原本認為它們是位於一些 thymic epithelial cell 上,不過現在發現它們有些存在於一些具有平滑肌特徵的細胞上,這些細胞表現出 myoglobin 與 desmin,於是被稱為 myoid cell。由於在正常 thymus 的 myasthenia gravis 病人中曾發現在 thymus 裡有 myoid cell 與 T cell 的聚集,而這些 T cell 有些是 AChR-specific 的,再加上它們可以活化 AChr-reactive 的 B cell。因此有人認為造成 myasthenia 的 autosensitization 事發生在 thymus 裡,而且是因為 AChR-specific 的 autoimmune T cell 碰上了 myoid cell,活化之後又進入週邊血去活化週邊的 B cell 之故。

至於 thymoma 與 myasthenia gravis 的關係,則尚未清楚。有些人認為這兩者沒有直接關係,但也有些人因為 thymoma 裡可找到有同樣抗原性的蛋白質,因此認為 thymoma 就是造成 myasthenia gravis 的原因。不過同時有這兩種疾病的病患也可能表現抗橫紋肌的抗體。不過並不確定這些抗體對疾病發展的關係。另外,myasthenia gravis 的病患有大約 12% 同時具有其他自體免疫疾病。

除了 myasthenic gravis,thymoma 也和一大堆系統性疾病有相關,而且它們幾乎都是自體免疫疾病。

病理

肉眼下 thymoma 是大部分實心,灰黃色,並且有結締組織將腫瘤分成一個個 lobule。大約 80% 的 case 是 well encapsulated。Necrosis 或 cystic degeneration 的 foci 很常見。如果腫瘤大部分的地方都 cystic change 的話,要和 multilocular thymic cyst 區分。

顯微鏡下,腫瘤顯示出混合著的 neoplastic epithelial cells 與 non-neoplastic lymphocytes。比例可能有各種變動。Epithelial cells 的形狀可能是 round-polygonal (plump)、stellate、或者 spindle oval;細胞核 vesicular,核膜光滑,可能看得到明顯的核仁。淋巴球不論是否 active,不應該出現 convoluted or cleaved 的核。可以找到形成不完全的 Hassall’s corpuscle,形成完全的偶爾可見,不過如果看到很多的話那應該是原本存在正常 thymus 裡的被 tumor 包住了。而後面這種現象在 thymus 的其他腫瘤比 thymoma 要來得常見。如果看到有明顯 lumen 的 rosette-like structure 的話,考慮 thymic carcinoma 的可能性大於 thymoma。

免疫染色上,腫瘤細胞表現 keratin、EMA、CEA。不過 EMA 通常是表現在形成 glandlike 的 spindle thymoma 或大部分細胞是 round or polygonal 外型者。另外 spindle cell 在每個細胞外面有豐富的 basal membrane material,像是 laminin 或 type IV collagen。

Thymoma 中的 lymphocyte 大多是 T cell,除了那些位於 lymphoid follicle 中的。而這些 T cell 大多是表現不成熟的 cell marker,比如 CD99 或 CD1a,許多也 K167(+)。T cell 的表型和 thymoma 的型態特徵有關,大致上可對應到正常 thymus 的分布情況:朝皮質分化的 thymoma(lymphocyte-rich)內含較不成熟 T cell,朝 medulla 分化的則有較成熟一些的 T cell。要注意的是因為 lymphoblastic lymphoma 也常常是由不成熟的 T cell 所組成,所以在免疫染色上表現會和 thymoma 裡的 lymphocyte 相近。不過,分子層面上 thymoma 的 T lymphocyte 缺乏 clonality,這可能是因為它們被刺激產生不完整的 T-cell receptor gene rearrangement。如果用了類固醇治療,這些 non-neoplastic lymphocyte 就會大大減少。

Thymic carcinoma,指的是一個 thymic epithelial cell origin 的 tumor 細胞學上明顯地看起來很壞。少見。很少和 myasthenia gravis 或其他自體免疫疾病一起出現。很少表現 thymoma 的一些常見特徵,像是 perivascular space、foci of medullary differentiation、abortive Hassall’s corpuscle,或是 glandlike space。表現成熟的 T cell 而缺少不成熟 T cell。有時會很難與其他器官來的 carcinoma 區分。特殊的免疫表現是 CD5(調節 T cell 生長,只在 thymic carcinoma 而不在其他 thymoma 或來自其他器官的 carcinoma。)CD70 在大部分的 thymic carcinoma 表現但在大多 thymoma 不表現。Thymic carcinoma 可以在分成好幾個 subtype。

Thymoma 的分類

最有影響力的分類方法有兩種,由 Lattes 等提出並由Bernatz 等繼承的分類法將之分成四種:

  • Predominantly spindle cell thymoma
  • Predominantly lymphocytic thymoma
  • Predominantly epithelial thymoma
  • Predominantly mixed thymoma

而基於型態功能性的分類,Muller-Hermelink 等人提出的分類法則分成:

  • Medullary thymoma
  • Mixed thymoma
  • Predominantly cortical (organoid) thymoma
  • Cortical thymoma
  • Well-differentianted thymic carcinoma

WHO 的分類則擷取了上面二種分法的特點,並且再加入兩個重要的因素。其中一點是 thymus 在胚胎/嬰兒與在成人可以被當作兩個不同的器官看待;其次是腫瘤中出現 non-neoplastic lymphocyte,可以作為分化的表現,並且與 functional thymic tissue 可以對應。因此腫瘤分化的越好就越像正常的 thymic tissue,也就是同時具有 cortex 與 medulla 區域。所以 progression 就是 neoplastic epithelial cell 越多且越 atypical,non-neoplastic lymphocyte 越少。WHO 分類使用字母和數字,規則如下:

如果 neoplastic epithelial cells 與核是 spindle 或 oval 的話,是 type A(atrophic,類似成人的 spindle thymic cell);如果是 dendritic 或 plump 的話,是 type B(bioactive,類似胚胎與嬰兒)。兩者都有的話則是 type AB。Type B 又可根據 cell 比例的增加與 atypia 的程度再分成 B1、B2、B3。根據 Rosai and Ackeman’s Surgical Pathology,Thymic carcinoma 在 WHO 的分類裡被歸類為 type C thymoma,這決定是因為有 hybrid 與 combined form 存在的緣故,不過在 2004 年版的 WHO 中並未提及,應該是已經取消了。除了 type AB 之外其實也存在其他種類的 thymoma combination,這時候可以使用 combined thymoma,後面接以所組成的成分列表與其所佔相對比例。以下是 WHO 對幾種 thymoma 分類的定義:(2004 年版)

  • Type A thymoma(同義詞:Spindle cell thymoma, medullary thymoma):Type A thymoma is an organotypic thymic epithelial neoplasm composed of bland spindle/oval epithelial tumour cells with few or no lymphocytes. The tumour cells can form a variety of histologic structures.
    這類腫瘤可以看起來很像是 mesenchymal neoplasm,不過免疫染色可以看出它其實是 epithelial nature。或許會出現中間沒有 lumen 的 Rosette-like pattern、局部的 storiform pattern、glandlike formation。它有一個 varient 是 micronodular thymoma,表現為 micronodular growth pattern 與 florid lymphoid follicular hyperplasia。由於這些淋巴球是 B cell,所以不能放到 type AB 去。
  • Type AB thymoma(同義詞:Mixed thymoma):Type AB thymoma is an organotypical thymic epithelial neoplasm composed of a mixture of a lymphocyte-poor type A thymoma component and a more lymphocyte-rich type B-like component. The tumour cells in the type B-like component are composed predominantly of small polygonal epithelial cells with small round, oval or spindle pale nuclei showing dispersed chromatin and inconspicuous nucleoli, and are smaller and paler than B1 or B2 thymomas. Lymphocytes are more numerous than in the type A component, but may be less numerous than in B1 thymomas. There is a great variation in the proportion of the two components, and while usually both components are present in most sections, either type A or type B areas can be scanty.
    兩種成分的分隔可能清晰或不明顯。
  • Type B1 thymoma(同義詞:lymphocyte-rich thymoma, lymphocytic thymoma, organoid thymoma, predominantly cortical thymoma):Type B1 thymoma is a tumor of thymic epithelial cells with a histological appearance practically indistinguishable from the normal thymus, composed predominantly of areas resembling cortex with epithelial cells scattered in a prominent population of immature lymphocytes, and areas of medullary differentiation, with or without Hassall’s corpuscles, similar to normal thymic medulla.
    在高倍下可能無法和正常的 active thymus 區分。
  • Type B2 thymoma(同義詞:Cortical thymoma, lymphocytic thymoma(已廢棄), mixed lymphocytic and epithelial thymoma(已廢棄)):Type B2 thymoma is an organotypical thymomic epithelial neoplasm composed of large, polygonal tumor cells that are arranged in a loose network and exhibit large vesicular nuclei with prominent large nucleoli, closely resembling the predominant epithelial cells of the normal thymic cortex. A background population of immature T cells is always present and usually outnumbers the neoplastic epithelial cells.
    細胞質豐富,細胞圓或多角型。
  • Type B3 thymoma(同義詞:Well-differentiated thymic carcinoma(ICD-O code 8585/3), epithelial thymoma, squamoid thymoma):Type B3 thymoma is an organotypic thymic epithelial tumor predominantly composed of medium-sized round or polygonal cells with slight atypia. The epithelial cells are mixed with a minor component of intraepithelial lymphocytes, resulting in a sheet-like growth of epithelial cells.

分期

傳統上,除了 thymic carcioma 之外,其他的 thymoma 如果整個都包在 capsule 裡的話就被認為是良性的。相反的如果有 local invasion、肋膜或心包膜的 implant、或者遠端轉移就會被視為惡性。於是在與臨床上的分期方法結合後 Masaoka 等在 1981 年提出如下的分期方式:

  1. Macroscopically completely encapsulated and microscopically no caosular invasion
    1. Macroscopic invasion in to surrounding fatty tissue or mediastinal pleura, or
    2. Microscopica invasion into capsule
  • Macroscopic invasion into neighboring organ, i.e., pericardium, great vessels, or lung
    1. Pleural or pericardial dissemination
    2. Lymphogenous or hematogenous metastasis

後來再經過 Yamakawa 等將之修改成 TNM 的形式,於是變成:

    T

  • T1 Macroscopically comeplety encapsulated and microscopically no capsular invasion
  • T2 Macroscopically adhesion or invasion into surrounding fatty tissue or mediastinal pleura, or microscopic invsion into capsule
  • T3 Invasion into neighboring organs, such as pericardium, great vessels, and lung
  • T4 Pleural or pericardial dissemination
    N

  • N0 No lymph node metastasis
  • N1 Metastasis to anterior mediastinal lymph nodes
  • N2 Metastasis to intrathoracic lymph nodes except andterior mediastinal lymph nodes
  • N3 Metastasis to extrathoracic lymph nodes
    M

  • M0 No hematogenous metastasis
  • M1 Hematogenous metastasis

把這個分期方式和前述良性惡性的判斷放在一起看,可以發現 T1 對應到「良性」的 thymoma,而其他都對應到「惡性」的 thymoma。這雖然沒有錯,不過卻稍微有些誤導之嫌,因為統計上 T2 lesion 的預後比較接近 T1 而非 T3。除此之外,義大利人似乎想要提出一個新的分期方式,可能比 Masaoka 與其 TNM 的方式更能預測預後。

總的來說,大約 70~80% 的 thymoma 是 encapsulation 的。並且直接侵犯周圍組織比起遠端轉移常見。要注意的是沾黏可能起因於發炎等其他原因,不一定是 invasion 的結果。Minimal invasion 的定義是 complete capsular breaks 或在 mediastinal fat 裡有 tumor island。大的神經若被腫瘤包圍也是 invasion 的直接證據。Subtype 和 invasion 的可能性有相關,機率大小是:A<AB<B1<B2<B3<C。但是任何一種 thymoma 都有可能 invasion 或遠端轉移。

治療

主要治療是手術切除。Encapsule 的就整個一口氣拿掉。如果可能有剩 tumor 拿不乾淨,則除了 type A 或 AB 以外的配合放射治療。(Type A 或 AB 如果 invasive 很大也可考慮,不過這很少發生。)至於只有 minimal invasion 的,要不要做放射治療的資料有限,不過目前似乎逐漸傾向於要做。出現遠端轉移時則再加上化學治療。Thymic carcinoma 的 epidermoid 或 lymphoepithelioma-like type 則是手術加放射治療,如果局部侵犯很大或遠端轉移則再加上化學治療。

預後

影響預後的幾個因子包括:

  • Stage:完全 encapsulated 的 thymoma 在完全切除後預後極佳,不同的報告顯示有 2~10% 的局部復發機率。局部復發的腫瘤可以再次切除。T2 的預後與 T1 差異不大,但在 T3 時顯著下降,有遠端轉移時下降更是明顯。
  • Microscopica type:不管使用哪種分類系統,subtype 和預後有絕對的關係。但有人認為這是因為 subtype 和 stage 有所重疊之故。三個獨立研究確認以下事實:
    1. Microscopic type 與預後有密切關係,aggressiveness 的順序是:A<AB<B1<B2<B3<C。
    2. Microscopic type 與 stage 也有密切相關。如果考慮 tumor stage,microscopic subtype 的影響驟降至幾乎不顯著的程度。
  • 切除是否完全:明顯與分期有關。這項對 thymic carcinoma 也一樣適用。
  • Myasthenia gravis:如先前所述,是否有 myasthenia gravis 的影響已經降低不如以往。

Thymic carcinoma 的預後則明顯與 subtype 有關。

資料來源

  • Rosai and Ackeman’s Surgical Pathology, 9th edit.
  • WHO Organization Classification of Tumours: Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart, 2004

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